前景光明，但最大的風(fēng)險(xiǎn)警示或在20年前就被提出。
  “自去年來(lái)，很多投資人聯(lián)系我。但我們現(xiàn)在隨著產(chǎn)品落地加速，想先把市場(chǎng)布局打開(kāi)，融資想先放放。”某合成生物企業(yè)創(chuàng)始人向E藥經(jīng)理人表達(dá)了他的煩惱。
     翻開(kāi)這家企業(yè)的融資記錄，成立三年，融資5輪，融資總金額近3億元。除了多家投資機(jī)構(gòu)的支持外，該企業(yè)還曾在研發(fā)實(shí)驗(yàn)室的搭建，以及GMP生產(chǎn)線組裝上得到所在地政府的支持。
     資本追捧，地方政府助力，這家企業(yè)可視為合成生物領(lǐng)域的一個(gè)縮影。
     從2022年至今，微構(gòu)工場(chǎng)、未名拾光、貽如生物、百葵銳、擎科生物、森瑞斯、藍(lán)晶微生物等近30家企業(yè)相繼完成融資。甚至有多家企業(yè)在一年中完成2輪，或2輪以上融資。其中，藍(lán)晶微生物以8億的融資額刷新了國(guó)內(nèi)合成生物領(lǐng)域的記錄。
     中科院、麻省理工博士紛紛入場(chǎng)，公司估值動(dòng)輒翻倍，在合成生物領(lǐng)域并非傳說(shuō)。但如同硬幣有兩面，在對(duì)合成生物熱情擁抱的同時(shí)，一些醫(yī)藥從業(yè)者刻意和合成生物這一概念保持距離。
  “合成生物只是一個(gè)技術(shù)?！币晃簧罡t(yī)藥領(lǐng)域20多年的從業(yè)人員表示，“如果藥企標(biāo)榜自己是合成生物企業(yè)，那么他在和醫(yī)院對(duì)接時(shí)會(huì)不會(huì)很尷尬呢？”
     一位專注醫(yī)藥賽道的投資人透露，他認(rèn)識(shí)的不少制藥公司，尤其是AI制藥領(lǐng)域的企業(yè)，“哪怕在藥物研發(fā)過(guò)程中使用了合成生物技術(shù)，但企業(yè)官網(wǎng)上仍然將自己定位為AI制藥公司，而非合成生物公司?！?br />      一面擁躉，一面刻意保持距離。這種“怪”現(xiàn)象在波詭云譎的商業(yè)世界中并不多見(jiàn)。近兩年火起來(lái)的合成生物到底是什么？在醫(yī)藥領(lǐng)域有哪些具體應(yīng)用，以及未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)什么？

01合成生物為什么能火起來(lái)？

  “合成生物學(xué)”這一名詞自1911年由法國(guó)生物學(xué)家勒迪克（S. Leduc）在“Lancet”雜志上首次提出，至今已有100多年歷史。
      1953年，沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。1970年，限制性內(nèi)切酶、逆轉(zhuǎn)錄酶，和已鑒定成功的DNA聚合酶和DNA連接酶等，使體外DNA操作成為可能。1972年，第一個(gè)重組DNA產(chǎn)生。1980年后，DNA測(cè)序的進(jìn)一步完善、高通量測(cè)序（第二代測(cè)序技術(shù)）的發(fā)明等，為合成生物學(xué)提供了重要素材。
      在2011年、2012年時(shí)，Emmanuelle charpentier和Jennifer a. doudna發(fā)現(xiàn)用CRISPR基因剪刀可以改變動(dòng)物、植物和微生物的 DNA。在對(duì)“剪刀”進(jìn)行重新編程后，可識(shí)別來(lái)自病毒的 DNA，并在基因鏈預(yù)定的位置剪掉目標(biāo)DNA，插入準(zhǔn)確片段，可提升基因編輯、基因工程的效率。
     2020年10月7日，兩人憑借被稱為基因魔剪的“開(kāi)發(fā)基因組編輯方法”獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅為植物育種帶來(lái)機(jī)遇，還為醫(yī)學(xué)治療方法帶來(lái)突破性進(jìn)展。同時(shí)，將合成生物這一賽道帶到市場(chǎng)聚光燈下。
     目前合成生物學(xué)尚無(wú)公認(rèn)的定義。但就業(yè)內(nèi)目前達(dá)成的共識(shí)來(lái)看，它是匯集生物學(xué)、基因組學(xué)、工程學(xué)和信息學(xué)等多種學(xué)科的交叉學(xué)科，通過(guò)設(shè)計(jì)、改造、重建生物分子、生物元件等，進(jìn)行具有生命活性的生物元件、系統(tǒng)以及人造細(xì)胞或生物體的構(gòu)建。
    “我們可能面對(duì)一個(gè)上世紀(jì)的瀛海威，合成生物的高速公路由此開(kāi)啟。”有專家表示。早已存在的“合成生物”，為何在最近兩三年才備受追捧？
   “國(guó)家政策和投入支持力度是合成生物發(fā)展的最大助力?！蹦硰臉I(yè)人士說(shuō)到。
     一個(gè)鮮明的例證，不管是從企業(yè)數(shù)量，還是市場(chǎng)份額來(lái)看，美國(guó)和中國(guó)是合成生物企業(yè)的兩大聚集地。
     據(jù)Golden數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，在全球600余家合成生物學(xué)企業(yè)中，有415家來(lái)自美國(guó)。在市場(chǎng)份額上，2021年美國(guó)合成生物學(xué)市場(chǎng)份額近40%。從資本市場(chǎng)看，全球合成生物學(xué)上市公司共18家，登陸美股的有13家，中國(guó)資本市場(chǎng)4家，多倫多證券交易所1家。
     美國(guó)對(duì)合成生物的政策支持力度及資金投入度較大。美國(guó)國(guó)防部將合成生物作為未來(lái)“重點(diǎn)關(guān)注的六大顛覆性基礎(chǔ)研究領(lǐng)域”。2022年9月，美國(guó)總統(tǒng)簽署的《國(guó)家生物技術(shù)和生物制造計(jì)劃》其意圖在于繼續(xù)重振合成生物學(xué)制造業(yè)，維持其在合成生物學(xué)的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。據(jù)CSIRO數(shù)據(jù)，從2005年至2015年，美國(guó)在合成生物學(xué)領(lǐng)域的公共投資規(guī)模達(dá)到14億美元。
     再看中國(guó)?！笆濉逼陂g，國(guó)家科技部啟動(dòng)了合成生物學(xué)研究項(xiàng)目。《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》中將合成生物技術(shù)列為“構(gòu)建具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系”和“發(fā)展引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)變革的顛覆性技術(shù)”之一。《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》中，合成生物被列為科技前沿攻關(guān)方向。
     地方政府也在布局。以深圳為例，從2019年起至今，全國(guó)有50%以上的新成立合成生物公司在深圳落戶。在深圳20+8的產(chǎn)業(yè)方向中，合成生物是八大未來(lái)產(chǎn)業(yè)方向之一。由于起步早，深圳在合成生物領(lǐng)域已構(gòu)建了基礎(chǔ)研究、技術(shù)攻關(guān)、成果產(chǎn)業(yè)化、科技金融和人才支撐的全過(guò)程創(chuàng)新生態(tài)鏈模式。
   “我們國(guó)家對(duì)合成生物學(xué)的支持力度還是相當(dāng)大的。”中科院微生物所微生物生理與代謝工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任陶勇在經(jīng)緯創(chuàng)投舉辦的科創(chuàng)匯上表示，很多國(guó)家級(jí)的合成生物學(xué)重點(diǎn)專項(xiàng)和綠色生物制造重點(diǎn)專項(xiàng)，都是在支持合成生物領(lǐng)域的發(fā)展。同時(shí)，相關(guān)法律法規(guī)也在逐步健全，“有些菌種已經(jīng)在安全性方面獲批，會(huì)有越來(lái)越多的產(chǎn)品上市，這是大趨勢(shì)，方向不會(huì)有問(wèn)題。政府的持續(xù)支持和法規(guī)的完善會(huì)使合成生物學(xué)的發(fā)展進(jìn)入快速通道?！?br />      在陶勇看來(lái)，除了政策支持，合成生物在近年火爆起來(lái)的原因，還和Amyris、Zymergen等公司將生命科學(xué)與工程學(xué)相結(jié)合開(kāi)發(fā)了全新的方法和理念有關(guān)系，比如，在生產(chǎn)菌株的開(kāi)發(fā)時(shí)，引入了工程學(xué)理念后，在設(shè)計(jì)時(shí)就考慮了代謝網(wǎng)絡(luò)的全局，經(jīng)過(guò)構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)-再設(shè)計(jì)的循環(huán)，研發(fā)效率的提升結(jié)合研發(fā)成本的降低大大促進(jìn)了合成生物學(xué)的發(fā)展。
      這一觀點(diǎn)和經(jīng)緯創(chuàng)投合伙人喻志云的觀點(diǎn)相一致，“合成生物在近兩年爆火，和過(guò)去多年代謝工程的積累，以及自動(dòng)化、算力的不斷提升有密不可分的關(guān)系。這一領(lǐng)域從學(xué)術(shù)到商業(yè)化落地到了發(fā)展臨界點(diǎn)?！?br />
02合成生物在醫(yī)療健康領(lǐng)域帶來(lái)的變革

     目前合成生物技術(shù)應(yīng)用在醫(yī)藥、化學(xué)品、生物材料、生物能源、農(nóng)業(yè)、食品等多個(gè)領(lǐng)域。其中，對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域可探索的空間最為寬廣。
     截至2022年11月10日，全球共有18家合成生物領(lǐng)域的上市公司，17家屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，1家為傳統(tǒng)行業(yè)。在中國(guó)合成生物企業(yè)的應(yīng)用領(lǐng)域上，目前應(yīng)用合成生物技術(shù)的醫(yī)療類企業(yè)有105家，傳統(tǒng)行業(yè)和先進(jìn)制造分別為12家和1家。
     在醫(yī)療健康細(xì)分領(lǐng)域的應(yīng)用上，目前合成生物學(xué)在細(xì)胞免疫療法、益生菌、RNA藥物、天然化合物合成和酶催化藥物合成等眾多細(xì)分領(lǐng)域均有涉及。
     據(jù)東興證券報(bào)告，合成生物技術(shù)的應(yīng)用，使酶催化在手性藥物開(kāi)發(fā)中顯優(yōu)勢(shì)；定向設(shè)計(jì)與進(jìn)化加速了催化酶的研發(fā)。
     近年來(lái)上市的小分子新藥，化學(xué)合成的收率和成本成為突出。但通過(guò)計(jì)算機(jī)的輔助設(shè)計(jì)，DNA合成基因等工具組合，用于催化反應(yīng)的工具酶得以快速研發(fā)制備。比如西他列汀的合成方法創(chuàng)新性使用了生物轉(zhuǎn)氨酶反應(yīng)，對(duì)比使用貴金屬催化劑的化學(xué)反應(yīng)，不僅轉(zhuǎn)化率大幅提高，反應(yīng)時(shí)間和能耗均大幅縮減。
在拓寬生物轉(zhuǎn)化的應(yīng)用前景上，東興證券以輝瑞新冠口服藥物PAXLOVID的有效成分之一Nirmatrelvir為例進(jìn)行了說(shuō)明。Nirmatrelvir 擁有多個(gè)手性中心，在其合成專利路徑中，原料中間體制備成本相對(duì)較高，目前PAXLOVID已獲得專利池組織授權(quán)，開(kāi)發(fā)可以低成本上次關(guān)鍵中間體的催化酶成為研發(fā)的熱點(diǎn)。


     此外，合成生物學(xué)在治療代謝疾病上發(fā)揮著重要作用。美國(guó)Synlogic公司研發(fā)出用以治療苯丙酮尿癥 (PKU) 藥物SYNB1618和SYNB1934，其開(kāi)發(fā)原理為用合成生物學(xué)改造益生菌，在大腸桿菌中插入編碼苯丙氨酸氨裂解酶（PAL）和遺傳回路的基因。
     編號(hào)為NTLA-2001的療法是全球首個(gè)體內(nèi)CRISPR基因編輯療法的臨床試驗(yàn)，原理為Car-T療法以“基因魔剪”的方式改造細(xì)胞，在免疫細(xì)胞上增加嵌合抗原結(jié)構(gòu)，以增強(qiáng)與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合和T細(xì)胞激活能力。
    此外，在疫苗研發(fā)過(guò)程中，合成生物在優(yōu)化減活疫苗，比如CodaVax-H1N、CodaVax-RSV等，制造DNA和RNA疫苗、實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)高效、高敏感性、高特異性的非侵入式檢測(cè)時(shí)，均起到重要作用。
     綜上，如果說(shuō)合成生物學(xué)技術(shù)的本質(zhì)是科技革命帶來(lái)生產(chǎn)方式變革，那么從目前應(yīng)用來(lái)看，變革出現(xiàn)的層面主要體現(xiàn)在：改變傳統(tǒng)研發(fā)手段，增加效率；突破原有技術(shù)瓶頸，克服不可成藥；出現(xiàn)新的基于合成生物技術(shù)的新業(yè)態(tài)。

03藥企的商業(yè)化落地大考

     隨著在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用落地，合成生物學(xué)逐步成為投資熱點(diǎn)。據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2021年，合成生物學(xué)初創(chuàng)公司共融資近200億美元。
     在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)中，比較有代表性的博雅基因，融資4億，投資方中有禮來(lái)亞洲、紅杉中國(guó)、IDG等；恩和生物，融資1億，紅杉、經(jīng)緯創(chuàng)投是其股東；在迪贏生物的投資人隊(duì)伍中，有字節(jié)跳動(dòng)，博裕資產(chǎn)等；微構(gòu)工場(chǎng)融資2.5億，獲得紅杉、國(guó)中資本等加注。
      資本的布局考量，以及投資邏輯是什么？以經(jīng)緯創(chuàng)投在合成生物領(lǐng)域的布局為例，或許可見(jiàn)一級(jí)市場(chǎng)對(duì)這一領(lǐng)域的視角。
     經(jīng)緯創(chuàng)投投醫(yī)藥領(lǐng)域多年，合成生物是經(jīng)緯在創(chuàng)新藥投資節(jié)點(diǎn)上的延伸。截至2022年3月，經(jīng)緯創(chuàng)投在生物制造、長(zhǎng)鏈DNA合成、細(xì)胞基因電路等上游基礎(chǔ)設(shè)施和下游應(yīng)用的各個(gè)細(xì)分賽道均有系統(tǒng)性布局。
     在生物制藥領(lǐng)域，經(jīng)緯創(chuàng)投投資的代表性企業(yè)有呈源和華昊中天。呈源生物是長(zhǎng)鏈DNA合成+個(gè)性化細(xì)胞治療。Senti Bio為基因電路的細(xì)胞治療。華昊中天用細(xì)菌發(fā)酵生產(chǎn)新型的手性化療藥。
  “合成生物學(xué)叫工程化生物學(xué)更貼切。”喻志云稱，工程化的改造，就是讓它做人們想讓它做的事情。同時(shí)，工程化意味著可定量衡量，無(wú)論是改造微生物體來(lái)生產(chǎn)大宗原料，還是識(shí)別并殺掉腫瘤細(xì)胞或病毒，都是工程化改造應(yīng)用。
     在合成生物學(xué)制藥領(lǐng)域，除了新藥研發(fā)需要考慮效果的差異化、臨床需求、選適應(yīng)癥等諸多考量因素。企業(yè)的技術(shù)與商業(yè)化要并重，是投資機(jī)構(gòu)在選擇標(biāo)的時(shí)看重的一個(gè)重要因素。
  “從0到1，從1到100，都非常重要。”在經(jīng)緯創(chuàng)投看來(lái)，就合成生物學(xué)的未來(lái)商業(yè)化前景看，公司距離商業(yè)化的路徑、技術(shù)厚度，以及技術(shù)轉(zhuǎn)化拐點(diǎn)都很關(guān)鍵?！昂铣缮飳W(xué)其實(shí)特別接地氣。除技術(shù)平臺(tái)之外，歸根到底是要做出有明確商業(yè)化場(chǎng)景和需求，且成本低的產(chǎn)品，而不是純粹實(shí)驗(yàn)室級(jí)的東西?！?br />       這意味著，對(duì)于大多數(shù)合成生物企業(yè)來(lái)說(shuō)，商業(yè)化落地將是一場(chǎng)大考。如果不賺錢，不但很難進(jìn)入投資機(jī)構(gòu)的篩選范圍，還會(huì)消失在市場(chǎng)大潮中。

04合成生物企業(yè)面臨的問(wèn)題及挑戰(zhàn)

     選品和規(guī)?；a(chǎn)，是擺在所有合成生物企業(yè)的主要問(wèn)題。
     陶勇表示，一定從需求出發(fā)，先調(diào)研好市場(chǎng)對(duì)什么產(chǎn)品有需求，再回來(lái)設(shè)計(jì)，這樣成功的可能性會(huì)大很多。結(jié)合國(guó)外合成生物企業(yè)經(jīng)驗(yàn)，他認(rèn)為，選品失敗的原因主要為，對(duì)市場(chǎng)的判斷不準(zhǔn)，以及在國(guó)內(nèi)選擇輪技術(shù)壁壘不高的品類?！白鰟e人做不出來(lái)或者做得差的品類，這樣才能在市場(chǎng)上立足。”
     清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心主任陳國(guó)強(qiáng)認(rèn)為，選品思路就是兩種，一種是選單品價(jià)格高，目前市場(chǎng)規(guī)模小一些的；另一種是選單品價(jià)格低，但是市場(chǎng)規(guī)模非常大，需求很高的。用新的技術(shù)突破，去替代或是與傳統(tǒng)化工方法更高效地結(jié)合。
     在規(guī)模化生產(chǎn)上，陶勇觀察到，一套簡(jiǎn)單的模型解決不了工藝放大的問(wèn)題，但AI技術(shù)可以在該領(lǐng)域有較大的應(yīng)用，當(dāng)AI遇到無(wú)法解決的問(wèn)題時(shí)，就會(huì)去從海量的數(shù)據(jù)里尋找規(guī)律，這或許可以幫助解決工藝放大的問(wèn)題。但前提是要有足夠的數(shù)據(jù)量，去支持AI尋找最佳邏輯，也就是前面要建很多菌株，去收集足夠多的行為數(shù)據(jù)。
     據(jù)Reportlinker發(fā)布的《2022年合成生物學(xué)全球市場(chǎng)報(bào)告》顯示，合成生物學(xué)全球市場(chǎng)規(guī)模在2021年底已超過(guò)百億美元。麥肯錫預(yù)測(cè)合成生物學(xué)在未來(lái)10-20年將帶來(lái)每年高達(dá)3萬(wàn)億美元規(guī)模的經(jīng)濟(jì)效益。
     前景一片光明之時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)也同樣存在。
   “領(lǐng)域發(fā)展需要時(shí)間?！倍辔槐徊稍L對(duì)象表達(dá)了一致的看法。目前合成生物學(xué)技術(shù)仍在發(fā)展過(guò)程中，在技術(shù)進(jìn)展、新產(chǎn)品工藝放大落地的不確定性，企業(yè)開(kāi)發(fā)的菌種和工藝被侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)，以及政策監(jiān)管等方面，存在諸多不確定性。除此之外，這一賽道面臨人才匱乏的現(xiàn)象。
     最大的風(fēng)險(xiǎn)提示，或在20年前就被提出，
     2002年，紐約大學(xué)的病毒學(xué)家埃卡德·維默爾宣布制造出了人工合成的脊髓灰質(zhì)炎病毒。同時(shí)，他向人們發(fā)出警告，或存在生物恐怖主義分子制造出即便人們擁有藥物也無(wú)法消滅的病毒。