影響藥品質(zhì)量的要素

藥品的質(zhì)量關(guān)系到患者的用藥安全，要生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)合格的藥品，必須具備3個要素：(1)合格的人員；(2)符合GMP的軟件，如合理的劑型、處方和工藝，合格的原輔材料，各項規(guī)格和管理制度等；(3)符合GMP的硬件，包括合格的生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件，符合要求的廠房、設(shè)備等。

制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控含義

從上可知，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件、設(shè)備是影響藥品質(zhì)量要素的一個方面。而在藥品生產(chǎn)中，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件的污染一般有微生物、粉塵、微粒、腐蝕、差錯及交叉污染等。制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控包含兩層意思，第一設(shè)備自身不對藥物產(chǎn)生污染，也不會對環(huán)境產(chǎn)生污染；第二應(yīng)具有有效控制污染手段。為此，GMP對直接參與藥品生產(chǎn)的制藥設(shè)備作了若干個指導(dǎo)性規(guī)定，其基本點是保證藥品質(zhì)量，防止在生產(chǎn)過程對藥物可能造成的各種污染，以及可能影響環(huán)境和對人體健康的危害等因素。因此，制藥設(shè)備的設(shè)計要符合GMP的要求，減少污染因素，并對污染要有很好的防控。

制藥設(shè)備的設(shè)計符合GMP的要求

制藥設(shè)備在制藥GMP這一特定條件下的產(chǎn)品設(shè)計、制造、技術(shù)、性能等方面，應(yīng)以設(shè)備GMP設(shè)計通則為綱，以推進制藥設(shè)備GMP規(guī)范的建立和完善，其具體內(nèi)容如下：

(1)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求，安全、穩(wěn)定、可靠、易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和交叉污染；

(2)應(yīng)嚴(yán)格控制設(shè)備的材質(zhì)選擇。與藥物直接接觸的零部件應(yīng)采用無毒、無腐蝕、不與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、不釋放微?；蛭剿幤返牟馁|(zhì)；

(3)與藥物直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面及工作零件表面，盡可能不設(shè)計臺、溝、及外露的螺栓連接。表面應(yīng)平整、光滑、無死角，易清洗、消毒；

(4)設(shè)備應(yīng)不對裝置之外的環(huán)境造成污染，鑒于每類設(shè)備所產(chǎn)生的污染的情況不同，應(yīng)采取相關(guān)的防塵、防漏、隔熱、防噪聲等措施。

(5)在易燃、易爆環(huán)境中使用的設(shè)備，應(yīng)采用防爆電器并設(shè)有消除靜電及安全保險裝置；

(6)無菌制劑的灌或分裝設(shè)備應(yīng)在相應(yīng)的潔凈室內(nèi)運行，局部采用100級層流潔凈空氣和正壓保護；

(7)藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道的設(shè)計應(yīng)避免死角、盲管。材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。內(nèi)表面應(yīng)電化拋光，易清洗；

(8)當(dāng)驅(qū)動磨擦而產(chǎn)生的微量異物或無法避免使用潤滑劑時，應(yīng)對其部件實施封閉并與工作室隔離，所用的潤滑劑不得對藥品、包裝容器等造成污染；

(9)無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件的滅菌，應(yīng)標(biāo)明滅菌日期，必要時進行無菌效果驗證。設(shè)備清洗最好配備CIP及SIP系統(tǒng)；

(10)設(shè)備設(shè)計應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系列化和機電一體化的要求。實現(xiàn)生產(chǎn)過程的連續(xù)密閉，自動檢測，這是全面實施設(shè)備GMP的保證。

制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控手段

制藥工藝的復(fù)雜性決定了設(shè)備功能的多樣性，而制藥設(shè)備的優(yōu)劣則反映在能否滿足使用要求、符合GMP和對環(huán)境污染的防控上。在藥品生產(chǎn)中，制藥設(shè)備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵手段，GMP對設(shè)備的要求主要針對減少生產(chǎn)過程中的藥品污染，達到保證藥品質(zhì)量要求這一目的，制藥設(shè)備可在功能、外觀結(jié)構(gòu)、材料選擇、設(shè)備驗證方面對污染進行防控。

功能方面

凈化功能

潔凈是GMP的要點之一，要達到這一標(biāo)準(zhǔn)就必須在藥品加工中，凡有藥物暴露的室區(qū)潔凈度達不到要求或有人機污染可能的原則上均應(yīng)設(shè)計凈化功能。不同的設(shè)備要求的這一功能形式也不盡相同。大致如下：

(1)在工藝上使用氣體的設(shè)備尤其是氣體與藥品或直接與藥包材接觸的設(shè)備，氣體需要經(jīng)終端過濾除菌處理，如泡罩包裝機的壓縮空氣；

(2)洗瓶或其它藥包材清洗設(shè)備，應(yīng)考慮到工藝用水的潔凈度，一般使用注射用水或純化水，如洗瓶機、膠塞清洗等設(shè)備的用水；

(3)生產(chǎn)中產(chǎn)生粉塵的設(shè)備應(yīng)設(shè)置除塵機或捕塵機構(gòu)，如粉碎機、制粒機、壓片機等；

(4)在潔凈室(區(qū))，通過凈化空調(diào)系統(tǒng)對各功能間凈化并保持相對的壓差，可防止粉塵擴散，防止交叉污染。

隔離功能

按照GMP要求，制劑生產(chǎn)過程應(yīng)盡量避免微生物或微粒熱原污染，隔離是個好方法。由于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)在高質(zhì)量環(huán)境下進行配料、灌或分裝和密封，而其工藝過程中存在許多可變的影響因素，對無菌藥品生產(chǎn)提出了特殊要求。而這在制劑設(shè)備設(shè)計中的一個重要體現(xiàn)是實現(xiàn)生產(chǎn)過程的密閉化，實行隔離技術(shù)。

醫(yī)藥工業(yè)的隔離技術(shù)涉及到水針、粉針、輸液等無菌制品以及醫(yī)療注射器的生產(chǎn)等諸方面。在無菌生產(chǎn)中，為避免污染，需在無菌生產(chǎn)工序的制劑設(shè)備周圍設(shè)計并建立隔離區(qū)，將操作人員隔離在灌裝區(qū)以外，采取徹底的隔離技術(shù)和自動控制系統(tǒng)，最大限度降低操作人員對環(huán)境的影響，同時也可以大大降低無菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品被微生物污染的風(fēng)險。

在位清洗及滅菌功能

在位清洗(CIP)

在藥品生產(chǎn)中，設(shè)備的清洗和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段。CIP是一種包括設(shè)備、管道、操作規(guī)程、清洗劑配方、自動控制和監(jiān)控要求的一整套技術(shù)系統(tǒng)。其能在盡可能不拆卸、不挪動設(shè)備和管道的情況下，利用受控的清洗液的循環(huán)流動，清洗污垢。GMP明確規(guī)定制藥設(shè)備要易于清洗，尤其是更換產(chǎn)品時，對所有設(shè)備、管道及容器等按規(guī)定必須徹底清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)的交叉污染，消除沖洗水殘留異物及設(shè)備運行過程中釋放出的異物和不溶性微粒，降低或消除微生物及熱原對藥品的污染。

在位滅菌(SIP)

SIP是制藥設(shè)備GMP達標(biāo)的另一個重要方面?？刹捎肧IP的系統(tǒng)主要是無菌生產(chǎn)過程的管道輸送線、配制釜、過濾系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)等。SIP所需的拆裝操作很少，容易實現(xiàn)自動化、從而減少人員原因?qū)е碌奈廴炯捌渌焕绊憽?/span>

其他滅菌方法也值得關(guān)注。如：(1)利用空調(diào)系統(tǒng)配置的臭氧發(fā)生器對潔凈區(qū)空氣滅菌，能殺死多種致病微生物，有較廣的擴散性，無死角，不存在任何有毒殘留物，沒有二次污染，具有良好的環(huán)保性；(2)純化水出口應(yīng)設(shè)置滅菌裝置，保證純化水的出口質(zhì)量；(3)緩沖室安裝的紫外燈對進入潔凈區(qū)的工具、物料、包材進行滅菌。

在線監(jiān)測與控制功能

在線監(jiān)測與控制功能主要指設(shè)備具有分析、處理系統(tǒng)，能自動完成幾個步驟或工序的功能，這也是連線、聯(lián)動操作和控制的前提。GMP要求藥品的生產(chǎn)應(yīng)具有連續(xù)性，且工序傳輸?shù)臅r間最短，這樣可以減少人與藥物的接觸時間，縮短藥物的暴露時間，這應(yīng)成為設(shè)備設(shè)計與設(shè)備改造中的重要指導(dǎo)思想。生產(chǎn)實踐證明：聯(lián)動機組或生產(chǎn)線能把前后工藝設(shè)備有機地銜接成流水線，有效地克服了由于多次轉(zhuǎn)序而造成的交叉污染。

安全保護功能

其實質(zhì)為保證藥品質(zhì)量和保護人身安全，可考慮以下幾點：

(1)在易燃、易爆環(huán)境中使用的設(shè)備，應(yīng)采用防爆電器，并設(shè)有安全報警裝置及安全保險裝置。如可燃?xì)怏w報警器；

(2)有些還要考慮在非常情況下的保護，像高速運轉(zhuǎn)的設(shè)備的“緊急制動”，高壓設(shè)備“安全閥”等；

(3)制劑設(shè)備中的保護功能，如無瓶止灌、自動廢棄、卡阻停車、異物剔除等，應(yīng)用儀器、儀表、電腦技術(shù)來實現(xiàn)設(shè)備操作中的預(yù)警、顯示、處理等代替人工和靠經(jīng)驗的操作，可減少廢品，完善設(shè)備的自動操作、自動保護功能。

外觀結(jié)構(gòu)方面

制藥設(shè)備使用牽涉品種、換批，且很頻繁，為避免物料的交叉污染與成分發(fā)生反應(yīng)，清除設(shè)備內(nèi)外部的粉塵、清洗粘附物等操作與檢查是必不可少的，且要求極為嚴(yán)格。GMP要求設(shè)備外形整潔就是為達到易徹底清潔而規(guī)定。

(1)強調(diào)對整體結(jié)構(gòu)與形體的簡化，這是對設(shè)備整體及必須暴露的局部(也包括某些直觀可見的零件)來講的。在GMP觀點下進行形體的簡化，可使設(shè)備常規(guī)設(shè)計中的凹凸、槽、臺變得平整簡潔，可最大限度地減少藏塵、積污，易于清洗；

(2)對與生產(chǎn)操作無直接關(guān)系的機構(gòu)，應(yīng)盡可能設(shè)計內(nèi)置、內(nèi)藏式。如傳動等部分設(shè)計成內(nèi)置式；

(3)與藥物接觸部分的構(gòu)件，均應(yīng)具有不附著物料的低粗糙度值的表面。拋光處理是有效的工藝手段。拋光的物件主要是不銹鋼板材、鑄件、焊件等，且拋光的外部輪廓應(yīng)力求簡潔、拋光到位；

(4)包覆式結(jié)構(gòu)是制藥設(shè)備中最多見的，也是簡便的手段。將復(fù)雜的機體、本體、管線、裝置用板材包覆起來密閉，以達到簡潔的目的；

(5)潤滑是機械運動所必需的，在制藥設(shè)備中有相當(dāng)一部分屬臺面運動方式。動桿動軸集中、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，又都與藥品生產(chǎn)有關(guān)，且設(shè)備還有清洗的特定要求。無論何種情況下潤滑劑、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入、滲入等的可能性。解決措施大致有兩種：一是采用對藥物的阻隔；二是對潤滑部分的阻隔，以保證在潤滑、清洗中的油品、清洗水不與藥物原料、中間體、藥品成分相接觸。

材料方面

GMP規(guī)定制造設(shè)備的材料不能對藥品的性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響，其所用的材料需具有安全性、可辨別性及使用強度。因而在選用材料時應(yīng)考慮設(shè)備與藥物等介質(zhì)接觸，或有腐蝕性、有氣味的環(huán)境下不發(fā)生反應(yīng)，不釋放微粒，不易吸著或吸濕等，減少生產(chǎn)中跑、冒、漏、滴等現(xiàn)象，減少火災(zāi)、爆炸等安全事故的發(fā)生以及減少對環(huán)境及藥物的污染。無論是金屬材料還是非金屬材料均應(yīng)具有這些性質(zhì)。

金屬材料

凡與藥物或腐蝕性介質(zhì)接觸及在潮濕環(huán)境下工作的設(shè)備，均應(yīng)選用低含碳量的奧氏體不銹鋼材質(zhì)、鈦及鈦復(fù)合材料，對鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱、耐磨等涂層的材料制造時應(yīng)謹(jǐn)慎處理。非上述部位可選用其他金屬材料，原則上用這些材料制造的零件均應(yīng)作表面處理。其次，需要注意的是同一部位(部件)所用材料的一致性。不應(yīng)出現(xiàn)不銹鋼件配用普通螺栓的情況。

非金屬材料

在制藥設(shè)備中普通使用非金屬材料，選用這類材料的原則是無毒性、不污染，即不應(yīng)是松散狀的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的還應(yīng)結(jié)合所用材料的耐熱、耐油、不吸附、不吸濕等性質(zhì)考慮，密封填料和過濾材質(zhì)由應(yīng)注意衛(wèi)生性能的要求。

材料腐蝕的危害

舉一例說明腐蝕的危害。某廠用多效蒸餾水機生產(chǎn)注射用水，使用前檢驗發(fā)現(xiàn)熱原不合格，操作人員誤認(rèn)為停運時間長的原因。根據(jù)以往的驗證結(jié)果，重新處理管道、貯罐，連續(xù)運行3天也就合格了?？墒?，連續(xù)運行了1周也沒有合格，操作人員接著查找原因，采用分段檢測法，從純化水的出口到注射用水的出口逐段取水檢驗，發(fā)現(xiàn)多效蒸餾水機的入口水合格，出水口水不合格，問題就在多效蒸餾水機上。又采取了一次分段檢測，查找結(jié)果是多效蒸餾水機冷凝器的硅膠密封圈受到腐蝕，對蒸餾水造成了污染，把密封圈換成聚四氟乙烯材質(zhì)的后，問題得到解決，且以后沒有發(fā)生此類問題?？梢?，腐蝕影響產(chǎn)品質(zhì)量。

設(shè)備驗證方面

GMP始終把藥品生產(chǎn)驗證作為重要內(nèi)容，無論什么驗證，設(shè)備都無一例外地成為驗證過程的主要受檢硬件。就生產(chǎn)設(shè)備而言，驗證是指通過聯(lián)動試車的方法，考察工藝設(shè)備運行的可靠性，主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果重現(xiàn)性等的一系列活動，故其實際意義即模擬生產(chǎn)。GMP對影響藥物生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素實施全面控制，核心是保證藥品生產(chǎn)全過程在質(zhì)量控制之下，把藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故幾率降到最低點。

結(jié)語

作為制藥企業(yè)的工程技術(shù)人員和生產(chǎn)管理人員，必須懂得藥物制劑的制造過程以及符合GMP要求的生產(chǎn)管理方法，而合格藥品的生產(chǎn)離不開符合GMP要求的制藥設(shè)備。

只有充分理解，并掌握GMP對制藥設(shè)備的基本要求和管理，才能做好設(shè)備的選型、操作、保養(yǎng)、維護等工作，也只有善于從設(shè)備這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)去發(fā)現(xiàn)其在生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，才能完善設(shè)備管理，防止污染發(fā)生。

可見，制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控意義包括：(1)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)；(2)是設(shè)備功能完善與否的標(biāo)志；(3)是GMP對制藥設(shè)備的要求；(4)給GMP驗證和接受國家GMP認(rèn)證提供保證；(5)是設(shè)備選擇、管理的依據(jù)；(6)是生產(chǎn)順利進行的保障；(7)是設(shè)備改造與更新的發(fā)展方向。

（來源：制藥業(yè)）

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